Il commença la guitare dès l'âge de quatre ans. À huit ans, il reprend le répertoire de Django Reinhardt et son entourage voit apparaître un futur petit génie de la guitare : sa technique de jeu est extraordinaire ainsi que son sens de la musique. À l'âge de douze ans, il remporte un festival de musique tzigane à Strasbourg. À treize, il est engagé pour faire une tournée en Allemagne, et suite à celle-ci, en 1980, il enregistre en concert le double album Route to Django.

Il a l'occasion de partir aux États-Unis où, pendant plusieurs années, il joue avec des musiciens tels que Stéphane Grappelli, Benny Goodman, Benny Carter, etc. En 1984 à New York, il rencontre Larry Coryell, guitariste déjà internationalement connu, que l'on retrouve dans la vidéo « The Super Guitar Trio » (Al Di Meola, Larry Coryell, Biréli Lagrène).

Il rencontre plus tard le bassiste Jaco Pastorius et se tourne vers le jazz fusion, avec lequel il entame une tournée en Europe (1984-1987), qui livre des albums tels que Stuttgart Aria. Aprèsêtre passé par un style proche du rock, il revient en 1990 à un style acoustique. Sur Acoustics moments (1990), il joue de la guitare et de la basse électrique. Il sort également un somptueux album Jazz in Marciac (1994). Il entame ensuite des collaborations avec Didier Lockwood puis le trio de Richard Galliano avec notamment l'album Viaggio (1993). Enfin, après avoir un court moment formé un quartet, il enregistre deux albums (2001) : Gipsy Project et Gipsy Project and Friends, dans ce dernier il joue avec le talentueux Stochelo Rosenberg et la chanteuse Sara Lazarus, sur un ton de jazz gitan.

En 2000, l'album en Duo avec Sylvain Luc "Duet" va s’arracher en un temps record à plusieurs dizaines de milliers d’exemplaires.

Sa carrière est exceptionnelle et son talent certain et, comme l'affirme Babik Reinhardt, fils du « génial manouche », il est certainement le digne représentant de Django.

Outre Django Reinhardt, Biréli Lagrène affirme être particulièrement influencé par Wes Montgomery et George Benson.